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03 Maggio 2019

Andrew Mansfield - Syrris

Perché utilizzare un sistema di sintesi chimica in flusso continuo?

Autore: Andrew Mansfield è Head of Flow Chemistry Products presso Syrris, Blacktrace Holdings Ltd. Clicca qui per maggiori dettagli su Andrew Mansfield.

Quali sono i benefici nello svolgere le vostre sintesi chimiche in flusso?

Tra i principali motivi che hanno spingo i chimici di varie industrie ad introdurre la sintesi in flusso continuo in laboratorio possiamo citare:

  • Reazioni più veloci
  • Reazioni più sicure
  • Ottimizzazione più rapida della reazione
  • Sintesi veloce di librerie di composti
  • Condizioni di reazione non raggiungibili in batch
  • Reazioni generalmente più selettive
  • Scale-up più facile rispetto alla sintesi in batch
  • Facile integrazione dell'analisi di reazione
  • Purificazione più facile

Se non avete familiarità con la sintesi chimica a flusso, potete approfondirne le basi cliccando qui. È doveroso fare una precisazione: non tutte le reazioni chimiche possono essere effettuate in flusso. 

Se state valutando un sistema di sintesi chimica a flusso continuo, assicuratevi di esaminare insieme al fornitore, ogni aspetto del vostro processo, per effettuare studi di fattibilità o avere esempi di clienti che già utilizzano con successo il sistema.
La Syrris, azienda inglese che Alfatest distribuisce in Italia possiede un'esperienza di oltre 16 anni nella produzione di sistemi di chimica a flusso da laboratorio e per scala pilota, non esitate a contattarci per discutere assieme ai loro specialisti le vostre esigenze di sintesi.

1. In che modo i sistemi di sintesi chimica a flusso continuo consentono di ottenere reazioni più veloci?

L’aumento della velocità di reazione dipende per buona parte dalla capacità di raggiungere temperature più elevate.

Ed è molto più semplice pressurizzare un sistema di flow chemistry che un sistema batch! La pressione più alta consente di raggiungere temperature maggiori che si traducono in una maggiore velocità di reazione. La tabella sottostante mostra i punti di ebollizione del diclorometano, metanolo e dell’acqua a diverse pressioni. I sistemi di chimica a flusso continuo, come il sistema Asia della Syrris che raggiunge pressioni fino a 20 bar, sono in grado di aumentare il punto di ebollizione dei solventi di 100-150 °C.

Solvent 1 bar 7 bar 17 bar
Dichloromethane 41 °C 109 °C 153 °C
Methanol 65 °C 138 °C 185 °C
 Water 100 °C 181 °C 231 °C

Secondo la legge di Arrhenius ogni aumento di temperatura pari a 10 ° C raddoppia la velocità di reazione, e quindi un aumento di 100 ° C si tradurrà in reazioni 1000 volte più veloci (2x2x2x2x2x2x2x2x2x2 più veloci)!

2. In che modo i sistemi di sintesi a flusso continuo consentono di effettuare reazioni chimiche più sicure?

Si aumenta la sicurezza delle reazioni chimiche perché il volume di reazione che si verifica in qualsiasi momento è ridotto al minimo. La reazione chimica si verifica quando una piccola quantità di liquido si miscela nel punto di giunzione in cui i flussi di reagenti si incontrano, prima di fluire all'interno del reattore.
Ad esempio, se 10 litri di un reattore batch esplodessero, potrebbero creare danni seri e fatali. Si può invece fare flussare gli stessi 10L in continuo attraverso un micro-reattore da 10mL, garantendo che solo 10mL di miscela reagisca in ogni istante. Una rapida reazione in batch di un minuto può essere realizzata in una notte in un sistema di sintesi chimica a flusso. In questo esempio, il rischio legato al processo a flusso è pari ad 1/1000 rispetto a quello della sintesi in batch.
“Le reazioni chimiche in flusso solo molto più sicure delle reazioni in batch, poiché solo una piccola quantità di materiale reattivo e potenzialmente pericoloso viene riscaldato o trasformato in prodotto” R. Tinder, T. Storz, Org. Process Res. Dev., 13, 2009.

3. In che modo la chimica a flusso continuo consente un’ottimizzazione più rapida della reazione?

Una delle ragioni principali per cui i chimici stanno passando alla sintesi in flusso continuo è la capacità di ottimizzare più rapidamente la reazione, riducendo i costi e risparmiando tempo utile. In un reattore di chimica a flusso continuo è estremamente facile variare le seguenti condizioni operative:

  • il tempo di reazione, variando il flusso
  • la temperatura di reazione, grazie alla bassa massa termica
  • le proporzioni dei reagenti, variando il rapporto tra i loro flussi di pompaggio
  • la concentrazione, variando il flusso del solvente

In un esperimento chimico in flusso continuo, i reagenti sono separati da plugs di solvente, pertanto basta un solo reattore chimico a flusso continuo per provare varie condizioni operative. In laboratorio, si possono investigare da 50 a100 condizioni di reazione con un tempo di set-up da soli 15 minuti.

4. Sintesi veloce di librerie di composti: perché usare la sintesi chimica in flusso?

La sintesi di librerie di composti (high-throughput chemistry) è un metodo fondamentale per esplorare la struttura chimica di molecole e per identificare rapidamente un lead, ovvero un composto dalla struttura chimica e dalle proprietà desiderate. Viene utilizzata in drug delivery e nello sviluppo di farmaci chimici.
Generalmente, questa sintesi avviene attraverso i tradizionali metodi batch in reattori di vetro di vari volumi. Con i più moderni e sofisticati sistemi di flow chemistry è invece possibile sintetizzare e purificare una libreria da 10-100 composti in un giorno, grazie all’automazione dell’aggiunta dei reagenti e della raccolta dei prodotti.

5. In che modo la sintesi in flusso consente di raggiungere condizioni di reazione impossibili in batch?

Le tecniche di sintesi in flusso consentono ai chimici di accedere a nuove rotte chimiche, nuove condizioni di reazione, non accessibili con le tradizionali tecniche di sintesi in batch, per due ragioni principali:

  • La miscelazione avviene tramite diffusione. La miscelazione diffusiva è molto più veloce ed affidabile dei tradizionali metodi di miscelazione in batch.
  • I reattori sono preriscaldati e pre-raffreddati, ciò significa che la temperatura può essere cambiata quasi istantaneamente (a differenza dei metodi tradizionali in cui il reattore viene riscaldato o raffreddato gradualmente)
  • I tempi di riscaldamento o raffreddamento sono molto più rapidi rispetto ad un microonde e per questo è possibile realizzare reazioni ultra-rapide a temperature ultra-elevate.

Ad esempio, è possibile deprotonare uno substrato a basse temperature, aggiungere un nucleofilo e poi istantaneamente riscaldare ad alta temperatura.

Customer story: drug discovery in Gedeon Richter

“Il sistema Asia ha esteso la gamma di prodotti chimici a nostra disposizione, consentendoci di lavorare a pressioni e temperature molto più elevate - a volte al di sopra del punto di ebollizione del solvente - per creare nuovi composti elettrociclici” Dr. György Túrós - Research Scientist, Gedeon Richter in Budapest, Hungary

6. Perché le reazioni chimiche in flusso sono più selettive?

La scarsa selettività di una reazione chimica proviene spesso da variazioni di temperatura, concentrazione, velocità di agitazione o velocità di addizione dei reagenti. I reattori incamiciati automatizzati, come il sistema Atlas HD della Syrris, consentono di automatizzare i vari step della reazione, limitando queste variazioni, tuttavia un sistema di flow chemistry consente un controllo più accurato e preciso di questi parametri. Grazie all’ottimo rapporto superficie/volume e alla miscelazione di tipo diffusiva, i sistemi di flow chemistry consentono di ottenere una migliore selettività attraverso:

  • Un accurato controllo della temperatura: le reazioni avvengono tramite reattori pre-riscaldati e preraffreddati, assicurando che l'intera reazione venga eseguita alla temperatura richiesta (rispetto ai reattori incamiciati in cui possono verificarsi variazioni di temperatura all’interno del vessel)
  • Un gradiente di concentrazione minimo “Nel caso di una reazione pericolosa, il rischio di un incidente è ridotto al minimo in quanto si evita l'accumulo di intermedi potenzialmente pericolosi" Jacques Pelleter and Fabrice Renaud - Organic Process Research & Development 2009 13 (4), 698-705
7. Perché lo scale-up è più facile rispetto alla sintesi in batch?

Le tecniche di flow chemistry sono scalabili evitando alcune delle più comuni problematiche incontrate durante lo scale-up dei processi in batch. Spesso lo scale-up dal laboratorio alla produzione può risultare difficoltoso e rischioso: passare da una reazione sicura in laboratorio ad una reazione su grande scala (es. 50 litri) può generare una reazione esotermica incontrollata, è quindi assolutamente necessario studiare accuratamente la sicurezza del processo appoggiandosi sui dati ottenuti dalla calorimetria di reazione.
Con la sintesi a flusso continuo, se è necessario uno scale-up di 10 o100x, una soluzione è quella di semplicemente far fluire la reazione per più tempo in modo da produrre un quantitativo maggiore di prodotto. Per uno scale-up di 1000x, il maggiore rapporto superficie/volume del reattore a flusso significa che in quel caso, lo scale-up porterà ad una riduzione dell’effetto di trasferimento di calore e alla possibilità di utilizzare miscelatori statici, cioè una miscelazione più rapida e riproducibile. In conclusione, scalare con la sintesi a flusso continuo consente di risparmiare tempo e denaro.

8. Perchè la flow chemistry facilita l’analisi della reazione?

Nella tradizionale sintesi in batch, l’analisi di più reazioni contemporaneamente richiede l’uso di diverse sonde (una per reazione). Nella sintesi in flusso continuo, più reazioni possono ‘fluire’ sotto la stessa sonda, il flusso portando automaticamente la reazione alla sonda. I sistemi più innovativi di flow chemistry propongono moduli di campionamento e diluizione che effettuano il prelievo automatico di aliquote di ciascuna reazione per l’analisi.

9. Perché la purificazione è facilitata in flusso?

La sintesi in batch si basa su operazioni separate di purificazione, ad esempio estrazione in fase acquosa, filtrazione, o uso di scavengers in fase solida. In un sistema di chimica a flusso continuo, è possibile integrare ‘in-line’, senza interrompere i flusso, l’estrazione liquido/liquido o l’interazione con fase solida reagenti/scavengers o filtrazione.

Modulo FLLEX per l’estrazione in fase acquosa, l'equivalente -in flusso- di un imbuto separatore per estrazione liquido-liquido

Il modulo Asia FLLEX (Flow Liquid Liquid EXtraction) consente ai ricercatori dell’università olandese Eindhoven University of Technology l’estrazione liquido-liquido del rame in flusso, come spiegato dal professor Dr. Timothy Noël:
“Abbiamo utilizzato il modulo Asia FLLEX come strumento di estrazione del rame in una recente applicazione pubblicata. La flessibilità di connessione del modulo FLLEX al nostro sistema esistente di sintesi a flusso è stato un aspetto chiave del successo del progetto, e abbiamo già numerose altre applicazioni nella pipeline.” Dr. Timothy Noël - Professor, Noël Research Group – Eindhoven University of Technology

Perché utilizzare un sistema di sintesi a flusso continuo? Conclusioni

Se la tua lettura ti ha portato fino a questo punto, avrai scoperto 9 dei principali motivi per cui già numerosi chimici sono passati alla sintesi chimica a flusso continuo e probabilmente sei curioso di sapere quali vantaggi potrebbe portare nel tuo laboratorio.
Vale la pena ricordare che è possibile integrare la sintesi a flusso continuo nei metodi già esistenti per ottenere il meglio sia dai metodi in batch che da quelli in flusso. Non esitare a contattarci per valutare la tua propria applicazione!

Clicca qui per maggiori dettagli ed esempi di sintesi in flusso e i relativi benefici

    

Scopri ASIA il sistema modulare per Flow chemistry della SYRRIS