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06 Aprile 2020

L’influenza degli additivi fluidificanti sul comportamento delle polveri

Molte polveri possiedono scarse proprietà di scorrevolezza: si bloccano negli hoppers e die feed frames, mostrano tassi di scarico/flusso inconsistenti o pulsatile, aderiscono alle superficie dello strumento, non si mescolano con altri materiali. In questi casi, è possibile ridurre la frizione tra particelle e modificare la scorrevolezza delle polveri, aggiungendo una polvere fluidificante. Lo stearato di magnesio (MgSt) viene frequentemente utilizzato come lubrificante nella produzione farmaceutica di pastiglie. Comunemente viene aggiunto nelle formulazioni con bassa concentrazione (< 1% w/w) prima del processo di pastigliatura.
Tuttavia, in diversi processi, la relazione esistente tra l’additivo fluidificante e il substrato è poco chiara. A causa delle diverse richieste a cui devono rispondere le polveri in processi differenti, l’influenza dell’additivo sulla polvere potrebbe variare caso per caso.

La preparazione del campione

Tre differenti formulazioni di stearato di magnesio (Stear-O-Wet, Monohydrate & Dihydrate – Malinckrodt) vengono miscelate separatamente con cinque eccipienti (Avicel PH101 – FMC; Inhalac 230 & Granulac 70 – Meggle; C*Mannidex & C*Sorbidex – Cargill).
La miscela viene ottenuta utlizzando un miscelatore T2A Turbula (Willy A Bachofen AG), con una velocità di rotazione e tempi prefissati. Le miscele ricavate vengono poi analizzate con il reometro per polveri FT4 per valutarne le proprietà di Bulk, Shear e di flusso (Dynamic Flow) e comparate con i risultati delle polveri non contenenti i lubrificanti.

Test dinamico: l’energia di scorrevolezza

Tutti i lubrificanti riducono significativamente la BFE degli strati, portando ad un aumento della scorrevolezza, forzando operazioni di flusso come il movimento e stoccaggio, con l’Inhalac 230 si mostra una sensibilità ai lubrificanti maggiore rispetto al Mannitolo. Prendendo in considerazione l’eccipiente Avicel PH101 anche una quantità inferiore di lubrificante (0.1%) incrementa significativamente le proprietà di scorrevolezza, tuttavia un aumento di concentrazione non comporta un ulteriore miglioramento.

Bulk test: Compressibility

L’aggiunta del lubrificante all’eccipiente Inhalac 230 causa importanti cambiamenti nella misura della Compressione. Le formulazione di stearato di magnesio Monohydrate & Dihydrate genera una riduzione della compressione, mentre l’aggiunta dell’eccipiente Stear-O-Wet ne causa un incremento, evidenziando come diversi lubrificanti interagiscono con lo strato in modi diversi. Per le restanti combinazioni si osservano solo delle variazioni moderate. Le formulazioni Monohydrate e Stear-O-wet inducono un incremento della compressione a valori di bassa concentrazione seguito da un decremento della stessa all’aumentare della concentrazione. Il Dihydarate, invece, si comporta in modo opposto. Un’ alta compressione è spesso sinonimo di coesività nel bulk e può rivelarsi dannoso per le operazioni di compattazione come il tableting.

Shear Cell Testing

Il Dihydrate e Stear-O-Wet tipicamente genera un aumento dell’Unconfined Yield Strength (UYS) del substrato(un aumento drastico nel caso della miscela Sorbitol/Dihydrate), queste miscele diventano più resistenti dopo la fase di immagazzinamento (questo spiega perché il lubrificante viene aggiunto alla fine del processo, e non nell’hopper, dove gli effetti potrebbero essere dannosi). L’influenza del Monohydrate sullo UYS dipende dal substrato. Gli eccipienti Granulac 70 e Inhalac 230 mostrano entrambi una riduzione nell’UYS, a differenza gli altri tre substrati. Con l’eccipiente Avicel PH101, l’aumento dell’UYS non dipende soltanto dal tipo di lubrificanti, ma anche dalla concentrazione.

Conclusioni

Questo studio quantifica in che modo l’aggiunta di lubrificanti può drammaticamente modificare le proprietà di scorrevolezza in vari eccipienti farmaceutici, e in che modo il livello di concentrazione e il tipo di lubrificante scelto siano fondamentali per ottimizzare il processo e i costi. Inoltre si dimostra la complessità delle interazioni lubrificante/substrato, anche per un semplice sistema a due componenti, e come l’influenza dei lubrificanti deve essere quantificata in base alle condizioni di processo.
La scorrevolezza delle polveri non è una proprietà intrinseca del materiale ma riguarda maggiormente la capacità della polvere di fluire in modo desiderato in uno specifico strumento. L'elaborazione corretta richiede che la polvere e il processo siano perfettamente abbinati, e non è raro che la stessa polvere funzioni bene in una fase del processo, ma scarsamente in un’altra.
Piuttosto che basarsi su una singola caratterizzazione per descrivere il comportamento della polvere in tutti i processi, l'approccio multivariato di FT4 simula una gamma di situazioni, consentendo l'analisi diretta della risposta di una polvere a varie condizioni di processo e ambientali.

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