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07 Luglio 2022

L’Elettrochimica semplificata con le tecniche di sintesi chimica in flusso continuo

L'elettrochimica ha un enorme potenziale da offrire a chi fa sintesi organica. L'uso dell'elettrochimica nei laboratori moderni è tuttavia piuttosto scarso. Ciò è dovuto in gran parte all'assenza di apparecchiature adeguate che permettano ai non esperti di elettrochimica di affacciarsi alla tecnica: per far si che questa tecnica venga usata più facilmente come procedura di routine, i chimici hanno bisogno di un modo più facile e intuitivo di fare elettrochimica.

In passato, le reazioni di elettrochimica si basavano principalmente sull'elettrolisi in reattori di vetro, e implicavano uno scarso controllo della reazione, una bassa selettività e riproducibilità e una bassa velocità di reazione. I chimici hanno quindi mostrato una certa riluttanza a adottare l’elettrochimica come metodo di routine in sintesi organica.

Negli ultimi anni però lo sviluppo di celle elettrochimiche a flusso continuo ha reso possibili sintesi selettive con elevate rese, spesso con un solo passaggio attraverso la cella. Questi dispositivi micro-fluidici offrono ormai un facile accesso all’elettrochimica che può essere rivalutata come un valido metodo sintetico.

Principi di base dell'elettrosintesi organica

Durante una reazione elettrochimica organica, le molecole organiche sono attivate dall'aggiunta o dalla rimozione di elettroni sulla superficie di un elettrodo attraverso un processo eterogeneo:  la reazione elettrochimica si svolge tipicamente con due elettrodi (anodo e catodo) a contatto con una soluzione contenente un elettrolita. L’elettrolita è un sale che fornisce ioni per migliorare la conducibilità della soluzione.

L'elettrochimica può essere eseguita in diversi modi: in modalità potenziostatica (dove si controlla la tensione attraverso gli elettrodi) o in modalità galvanostatica (dove si controlla la corrente attraverso gli elettrodi).

Esistono diverse variabili che possono essere esplorate per l’ottimizzazione delle reazioni di elettrosintesi:

  • la natura dell'elettrodo
  • la tensione/corrente applicata
  • realizzare la reazione all'anodo oppure al catodo
  • con elettrodi semplicemente posizionati su entrambi i lati della cella a flusso oppure separati (ad esempio, da una membrana permeabile agli ioni)
Vantaggi dell'elettrosintesi organica
  • La selettività della reazione elettrochimica può essere controllata tramite il potenziale applicato all'elettrodo di lavoro. È possibile selezionare un elettroforo rispetto a un altro con una struttura simile, e il potenziale può essere modificato a piacere.
  • La velocità di reazione può essere controllata regolando la densità di corrente o il potenziale applicato.
  • Come nella chimica organica classica, il grado di trasformazione di una molecola ovvero il suo stato di ossidazione può essere controllato gestendo il numero di elettroni forniti.
  • La natura dell'elettrodo e la composizione dell'elettrolita possono essere utilizzate come parametri di reazione per controllare la selettività e la velocità di reazione.
  • Le condizioni sperimentali sono facilmente controllabili con condizioni di reazione tipicamente blande, poiché in genere l'elettrolisi viene eseguita a temperatura ambiente e a pressione atmosferica.
L'elettrochimica come applicazione "verde”

Le reazioni elettrochimiche implicano processi di riduzione o ossidazione. Queste reazioni in chimica classica coinvolgono spesso reagenti riducenti o ossidanti pericolosi e inquinanti, come OsO4, Pb(OAc)4, NaH ecc.

Le reazioni di elettrochimica si eseguono generalmente a temperatura ambiente, riducendo così il consumo di energia. Possiamo anche considerare i nostri elettrodi come catalizzatori eterogenei che consentono di ridurre gli sprechi nel processo di reazione. Inoltre in elettrochimica spesso vengono utilizzati liquidi ionici facilmente recuperabili, in sostituzione a solventi organici spesso tossici e infiammabili.

L’uso di celle elettrochimiche in flusso continuo permette di fatto di accedere a una chimica più ecologica e di eseguire reazioni con una selettività irraggiungibile con altri metodi.

Elettrochimica in flusso continuo

I metodi tradizionali di elettrochimica prevedono l'uso di celle di tipo Beaker. Nella letteratura non si trovano descrizioni precise e adeguate di tali dispositivi: mentre il materiale dell'elettrodo è specificato, la sua geometria, posizionamento e dimensioni non lo sono, rendendo difficile riprodurre l’esperimento. Lo sviluppo di sistemi per elettrochimica in flusso continuo invece confina le variabili al materiale dell'elettrodo e alla procedura di sintesi, facilitando drasticamente la riproducibilità degli esperimenti.

Inoltre, nei metodi tradizionali di elettrochimica gli elettrodi sono separati da una distanza maggiore rispetto all'equivalente in flusso. Una distanza elevata tra gli elettrodi comporta una perdita di controllo della carica, con conseguente "gradiente di elettroni" tra gli elettrodi. Il diagramma seguente illustra questo aspetto nel caso di una semplice ossidazione. Un gradiente di elettroni nella reazione può generare una perdita di selettività. In una cella elettrochimica a flusso, la distanza tra gli elettrodi si riduce drasticamente, consentendo così di controllare con precisione gli elettroni equivalenti nella reazione e quindi di aumentare la selettività.

La maggior parte delle celle elettrochimiche a flusso continuo si basa su una configurazione a piastre parallele, cioè una coppia di piastre elettrodiche è divisa da una piccola distanza mediante una guarnizione che crea il percorso di flusso. La natura degli elettrodi e la corrente o tensione applicata permette di controllare il numero di elettroni equivalenti che passano tra di essi nella miscela di reazione. Questo flusso di elettroni può essere considerato come il reagente, la portata del flusso e la concentrazione della miscela di reazione determinano poi il potenziale applicato agli elettrodi per generare il numero preciso di elettroni equivalenti. Questo ci permette un maggiore controllo dei reagenti e della selettività.

Riducendo lo spazio tra gli elettrodi, è spesso possibile ridurre o addirittura eliminare la necessità di introdurre elettroliti nella reazione, aumentando così il potenziale "verde" della reazione chimica. Con l’uso delle tecniche di elettrochimica in flusso è possibile produrre fino a diversi grammi all'ora, e poiché il fenomeno elettrochimico dipende dalla superficie, aumentando le dimensioni degli elettrodi il rendimento può essere potenzialmente aumentato.

Elettrosintesi microfluidica preparativa di metaboliti di farmaci: un esempio pubblicato

Gli articoli in letteratura che descrivono reazioni elettrochimiche in flusso continuo sono in costante aumento, qui vogliamo riportare un esempio di elettrosintesi che sta diventando sempre più popolare nel settore farmaceutico, ovvero la sintesi diretta di metaboliti farmaceutici.

La comprensione del modo in cui i farmaci vengono metabolizzati e della loro interazione nell'organismo è di grande importanza nell'industria farmaceutica. Prima che un potenziale farmaco venga portato avanti per un ulteriore sviluppo, è necessario comprendere appieno i suoi metaboliti.

In vivo, una molecola di farmaco subisce la prima trasformazione chimica nel fegato attraverso l'ossidazione catalizzata dal CYP450. Il risultato chimico dell'ossidazione epatica è un'informazione fondamentale per qualsiasi processo di sviluppo di un farmaco. Tuttavia, questo processo dà spesso origine a una serie di metaboliti che richiedono di essere studiati dal punto di vista strutturale e sintetizzati.

Il processo di drug discovery prevede la sintesi di un composto mirato. Spesso la sintesi richiede numerose fasi di reazione e purificazioni. Se si è abbastanza fortunati da ottenere il composto desiderato, è necessario realizzare uno studio di tossicità prima di proseguire con lo sviluppo. I diversi metaboliti del farmaco generati a loro volta richiedono un'indagine di tossicità. Si deve quindi poi tornare in laboratorio e risintetizzare questi metaboliti, spesso con metodi diversi. Tutto ciò richiede tempo e denaro.

I ricercatori del Sanford-Burnham Medical Research Institute, nel tentativo di replicare le ossidazioni epatiche, sono stati i primi a dimostrare che l'elettrochimica in flusso continuo può essere utilizzata per simulare l'ossidazione del CYP450 e sintetizzare il metabolita ossidativo del farmaco in un unico passaggio. Questa scoperta ha un enorme impatto sull'intero processo di scoperta dei farmaci.

La figura seguente illustra l'uso di una semplice cella elettrochimica a flusso e la via ossidativa per la generazione dei metaboliti ossidativi del farmaco.

Nello studio sono stati sottoposti a elettrolisi a flusso continuo diversi farmaci commerciali. Sono stati scelti per la loro diversa reattività chimica: i loro metaboliti in vivo sono generati tramite idrossilazione aromatica, ossidazione alchilica, coniugazione del glutatione o solfossidazione. È stato poi dimostrato che i loro metaboliti possono essere sintetizzati mediante elettrolisi a flusso con una produzione da 10 a 100 mg/ora, più che sufficiente per ulteriori studi.

L'aspetto interessante di questo metodo chimico è il controllo preciso degli elettroni equivalenti nella reazione. L'esempio seguente mostra l'ossidazione selettiva del Diclofenac, uno dei farmaci oggetto dello studio. Controllando il flusso di elettroni si dimostra l'ottimizzazione del processo di conversione del principio attivo di partenza nel suo prodotto ossidato.

Per maggiori dettagli: Preparative Microfluidic Electrosynthesis of Drug Metabolites, Romain Stalder and Gregory P. Roth, ACS Med. Chem. Lett., 2013, 4 (11), pp 1119-1123

Il futuro dell'elettrochimica a flusso continuo

Lo sviluppo di tecniche di elettrochimica in flusso continuo sta offrendo ai chimici un approccio innovativo alla sintesi organica. Grazie a un set-up semplice, diventa facile affacciarsi all’elettrochimica e grazie al controllo preciso dei parametri di reazione, l'elettrochimica a flusso offre il potenziale per ottenere elevate selettività e produttività rispetto alle tecniche tradizionali. Infine trattandosi di un processo più ecologico, l'elettrochimica a flusso continuo offre una prospettiva entusiasmante per la chimica moderna.

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