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04 Novembre 2020

Andrew Mansfield

La sintesi chimica in flusso continuo nell’industria farmaceutica

La mia personale esperienza con la sintesi chimica in flusso continuo nell’industria farmaceutica

Lavorando in Pfizer per oltre 10 anni (dal 2001 al 2011), ho assistito al primo tentativo di introdurre le tecniche di sintesi chimica in flusso continuo nei processi di drug development e drug delivery. Il mio primo approccio alla flow chemistry avvenne utilizzando il sistema Syrris Africa – uno dei primi sistemi del mercato.  Il mio primo pensiero, in quell’occasione fu: perché mai dovrei eseguire le mie reazioni chimiche in tubicini così piccoli?

Fino al 2007 il mio lavoro presso la Pfizer è stato quello di aiutare i chimici farmaceutici dell’azienda ad utilizzare le tecnologie di flow chemistry per risolvere le problematiche incontrate nei processi di drug discovery.
È stato un periodo estremamente proficuo ed interessante in cui il ns. gruppo si è spinto ai confini della chimica risolvendo alcuni passaggi sintetici estremamente problematici e realizzato reazioni chimiche che non erano realizzabili in batch.  
I sistemi e le tecniche di flow chemistry hanno fatto molta strada da allora, e negli ultimi anni il mondo accademico ha pubblicato numerose ricerche su nuove reazioni chimiche e sul miglioramento di reazioni esistenti con tecniche di sintesi chimica in flusso continuo.

La mia attuale posizione lavorativa come Flow Chemistry Manager presso la Syrris mi ha consentito di aiutare chimici in diversi settori industriali ad introdurre o perfezionare le tecniche di flow chemistry. Come accade per molte nuove tecnologie, la diffusione della flow chemistry è guidata dall’industria farmaceutica, tuttavia numerose altre industrie hanno già iniziato ad utilizzare la sintesi a flusso continuo per sfruttarne i numerosi benefici.

Perchè i chimici farmaceutici utilizzano la sintesi chimica in flusso continuo?

Questo articolo illustra le mie considerazioni sul perché l’industria farmaceutica abbia adottato la sintesi in flusso continuo, in particolare per l’applicazione drug discovery. Ovviamente, l’aspetto più importante dell’adottare la sintesi chimica in flusso nell’industria farmaceutica è assicurarsi che tutti i dipartimenti adottino questa tecnologia. Ciò consentirà senza soluzioni di continuità, la scoperta, il rapido sviluppo e l’ottimizzazione attraverso il potenziamento dei componenti del farmaco- riducendo così il time to market e l’obsolecenza.

Eseguire Nuove reazioni chimiche impossibili fino ad oggi

Una delle grandi sfide per i chimici è eseguire qualcosa di nuovo, che nessun altro chimico abbia fatto prima. La natura stessa della flow chemistry consente di ottenere un controllo maggiore sui parametri di reazione come la miscelazione, il dosing, la temperatura oppure il tempo di reazione.  Questo maggiore controllo porta spesso a benefici come reazioni più sicure, veloci e selettive. Usare reattori di dimensioni più piccole significa meno materiale reagendo ad ogni punto, riducendo così il rischio nell’uso di alcuni reagenti. Inoltre se aggiungiamo la capacità di realizzare sintesi chimiche in sequenza, la sintesi chimica in flusso continuo offre numerose opportunità di sintesi per il design di drug candidates. La capacità di sintetizzare intermedi instabili e reagenti pericolosi in situ consente di esplorare nuove vie sintetiche riducendo potenzialmente il numero di steps di reazione e di purificazione, e aprendo aree ancora sconosciute della chimica.

Un maggior controllo per risultati migliori e reazioni chimiche più sicure

La capacità dei reattori in flusso di riscaldare e raffreddare molto rapidamente grazie ad un elevato rapporto superficie/volume significa anche poter disperdere molto velocemente l’energia generata durante reazioni esotermiche. Questo è un beneficio rilevante, poichè le reazioni esotermiche sono estremamente difficili da controllare in batch e vengono spesso evitate a causa del rischio intrinseco correlato.

Grazie alla dimensione ridotta dei reattori chimici in flusso diventa molto più semplice pressurizzare un sistema di flow chemistry: la pressione più alta aumenta il punto di ebollizione dei solventi (tipicamente compreso tra i 100 e 150 °C, a seconda del tipo di solvente) e questo non solo si traduce in una maggiore velocità di reazione, ma permette anche di ottenere risultati altrimenti impossibili o incredibilmente difficili e pericolosi da raggiungere con un sistema batch - provate a pressurizzare un reattore in vetro a 20 bar e vedete cosa succede! (stiamo scherzando, per favore non provateci!)

Prendiamo l'esempio del Dr. György Túrós, un ricercatore dell'innovativa azienda farmaceutica Gedeon Richter, che, insieme al suo team, usa la flow chemistry per migliorare il design e la sintesi di farmaci del sistema nervoso centrale (CNS).

Abbiamo acquistato un sistema Asia nel giugno 2012 e da allora stiamo raccogliendo i frutti della tecnica. Il sistema ha esteso la gamma di prodotti chimici a nostra disposizione, consentendoci di lavorare a pressioni e temperature molto più elevate - a volte al di sopra del punto di ebollizione del solvente - per creare composti eterociclici completamente nuovi”.

Un’ottimizzazione più rapida della reazione

L’uso della flow chemistry consente un processo di ottimizzazione della reazione molto più efficiente. I parametri di reazione come il tempo, la temperatura, i rapporti molari tra reagenti ecc. possono essere esplorati con screening automatizzati che consentono anche all’operatore di allontanarsi dal reattore e dedicarsi ad altro. Rispetto ai metodi tradizionali che necessitano l’uso di un nuovo reattore ad ogni iterazione la flow chemistry utilizza lo stesso unico reattore per quante condizioni voglia testare il chimico. Quest’aspetto è dettagliato al seguente link “why perform chemistry in continuous flow” .

Sintesi Rapida di librerie di composti

Grazie ai benefici che offre ai chimici –come un migliore controllo della reazione, una maggiore selettività, l’accesso a nuove vie sintetiche – la sintesi chimica in flusso costituisce un eccellente metodo per la sintesi rapida di ampie librerie di composti, ed è stata adottata in un modo o nell’altro da tutte le aziende farmaceutiche leader al mondo. Le librerie di composti possono essere sintetizzate rapidamente e lo screening delle condizioni effettuato attraverso un autocampionatore che consente di evitare il caricamento manuale dei reagenti tra 2 esperimenti: in questo modo un unico reattore a flusso può eseguire centinaia di esperimenti con un tempo di messa punto minimo. Inoltre, una volta individuato un hit diventa poi estremamente semplice sintetizzarlo di nuovo con lo stesso set-up.

Citiamo ad esempio Antimo Gioiello, professore associato di sintesi organica e medicina chimica presso il dipartimento di Scienze farmaceutiche dell’Università di Perugia. Il suo laboratorio studia molecole bioattive naturali e sintetiche e lo sviluppo di formulazioni farmaceutiche per il miglioramento della farmacocinetica e farmacodinamica.

Il suo laboratorio è in particolare interessato all’implementazione di tecnologie – come la sintesi chimica di flusso – a supporto di sintesi complesse, per la generazione di librerie di composti e la sintesi su larga scala. Dopo aver integrato le tecniche di sintesi chimica in flusso, ha dichiarato:

“…è molto utile per la generazione di librerie di composti, lo screening e l’ottimizzazione delle condizioni di reazione, ed è facile lavorare con piccole quantità, una caratteristica importante quando si usano reagenti costosi, come gli enzimi.” Clicca qui per saperne di più.

Reazioni bifasiche o eterogenee

Le reazioni bifasiche, gas-liquido e liquido-liquido, sono comunemente utilizzate per la sintesi di farmaci. L’uso di mixer statici e microreattori per la creazione di superfici di interazione più ampie può aiutare ad accelerare questi processi.

Condizioni di reazione eterogenee vengono spesso utilizzate nella sintesi di farmaci, coinvolgendo enzimi, catalizzatori o semplici reagenti solidi. L’utilizzo di reattori a flusso in colonna dove viene compattato un letto solido consente di realizzare facilmente reazioni eterogenee liquido/solido. La fase liquida viene pompata e fatta flussare all’interno della colonna dove avviene la reazione. Spesso il rapporto tra substrato solido e reagente è tale da incrementare la velocità di reazione.

Un facile accesso all’elettrochimica

L’elettrochimica è una tecnica di sintesi chimica poco utilizzata e notoriamente di difficile accessibilità, tuttavia grazie alla flow chemistry si è trasformata in una tecnica molto semplice. Le ricerche attuali mostrano come l’elettrochimica sia in grado di imitare alcuni percorsi ossidativi che avvengono nel fegato umano, consentendo di sintetizzare rapidamente i metaboliti e migliorare tempi e costi del processo di drug discovery.

La calorimetria di reazione per studi di scale-up

L’utilizzo di un calorimetro di reazione per identificare l’entalpia di reazione già in scala laboratorio fornisce ai chimici di processo informazioni robuste, sicure ad uno stato precoce facilitando poi lo scale-up e risparmiando costi di sviluppo sull’intero processo. Oliver Kappe e il suo team di ricerca dell’Università di Graz, in una pubblicazione ha l’uso di un calorimetro di reazione in flusso continuo (associando un Chemisens e un sistema Asia).

Work-up in flusso continuo

Dopo la sintesi sono spesso necessarie operazioni di purificazione e isolamento del prodotto di reazione. La sintesi chimica in flusso non solo consente di eseguire la reazione ma anche di eseguire operazioni di purificazione in continuo. L’estrazione liquida-liquida in line, grazie all’uso di una membrana porosa, consente di separare fase organica e acquosa senza interrompere l’esperimento, e consente così di risparmiare tempo e spesso anche solventi. Questa tecnica può essere usata per il work-up in qualsiasi fase della sintesi, offrendo la possibilità di purificare prodotti intermediari in ogni momento.
I reattori a colonna, oltre alla sintesi possono anche essere utilizzati per il work-up e l’isolamento di reagenti indesiderati o prodotti secondari di reazione.

Monitoraggio della reazione in- line

Includendo analisi in-line nel sistema di flow chemisty, è possibile controllare la reazione in tempo reale. Le tecniche analitiche, come IR, Raman, UV e persino la tecnica NMR possono essere usate per l’analisi in-line, mentre le tecniche LC e MS per analisi off-line. Questo approccio consente ai ricercatori in drug discovery, di analizzare la reazione senza dover raccogliere il prodotto.
Sviluppi significativi in questo campo consentono oggi ai software strumentali di collegarsi direttamente al sistema di flow chemistry, raccogliere i dati e controllare i parametri della reazione in tempo reale.

Scale-up per produzione in continuo

Una volta che un composto è stato accuratamente testato e confermato come candidato idoneo per il farmaco, i chimici devono poi produrne maggiori quantitativi e sviluppare processi di scale-up per aumentare le quantità fino alla scala di produzione industriale.
Per natura, la sintesi chimica in flusso si presta molto bene ai processi di scale-up. Per questo motivo molte aziende farmaceutiche si affidano a questa tecnica per accelerare il passaggio dalla ricerca, allo sviluppo e alla produzione in flusso continuo di API.

Il futuro della sintesi chimica in flusso nell’industria farmaceutica

Con un costo medio di circa 2.6 miliardi di dollari in 12 anni per portare un farmaco sul mercato, è assolutamente vitale per le aziende farmaceutiche ottimizzare il processo di drug discovery e drug development al fine di massimizzare il ciclo di vita del farmaco prima della scadenza del brevetto. I benefici concreti che offre la sintesi chimica in flusso consentono di ridurre i costi e il tempo necessario a introdurre nuovi farmaci sul mercato.
Recentemente l’FDA ha approvato l’uso della flow chemistry per l'intero processo di drug discovery, drug development e produzione di farmaci, consentendo a tutte le aree coinvolte nel processo farmaceutico di godere dei vantaggi che offre la flow chemistry.
Con i chiari vantaggi della tecnica e una letteratura in rapida crescita, il futuro della chimica in flusso continuo nell'industria farmaceutica non potrà che essere interessante: non perdetevelo!

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